Addex Pharmaceuticals (SIX: ADXN), une importante société biopharmaceutique pionnière allostérique de découverte de médicaments basée sur la modulation et du développement, a annoncé aujourd’hui que ses scientifiques ont démontré que, en présence du GLP-1, glucagon-like peptide-1-récepteur (GLP1R) peuvent former un complexe récepteur hétérodimère avec gastrique inhibiteur du peptide-récepteur (GIPR). La découverte de cette nouvelle interaction entre les deux G-protein-coupled receptors (GPCR) a le potentiel pour déclencher la découverte de nouvelles thérapies pour le traitement du diabète. Les résultats ont été publiés en ligne dans l’pairs Pharmacologie revue Molecular (Allosterism latérale dans la famille des récepteurs du glucagon: GLP-1 induit GPCR hétéromère Formation [Schelshorn et al, Molecular Pharmacology, publié en ligne, doi:. 10.1124/mol.111.074757]) .
“GIPR et GLP1R sont trouvés ensemble dans les cellules du pancréas et du système nerveux, et leurs rôles dans le diabète de type 2 en font des cibles importantes pour le développement de médicaments. D’autres recherches sont nécessaires pour déterminer la pertinence pharmacologique de hétéromères que telle, mais de comprendre leur rôle peut ouvrir la porte à plus de thérapies raffinés, en particulier dans les troubles métaboliques », a expliqué Robert Lutjens, chef de biologie à Addex Pharmaceuticals et co-auteur de la publication. “Cette étude démontre que la plate-forme d’Addex modulation allostérique est un outil puissant pour élucider les processus biologiques fondamentaux en plus d’être la méthode la plus sensible disponible pour identifier des modulateurs allostériques.”
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé au Addex Bioluminescence Resonance Energy Transfer (BRET) techniques, les mesures de flux de calcium, et la microscopie pour étudier les interactions des récepteurs au sein de la famille des récepteurs du glucagon des RCPG. Grâce à ces techniques, une formation hétéromère GLP-1 induite était exclusivement observée dans les cellules co-exprimant le GLP-1 avec les récepteurs du GIP, mais pas avec d’autres récepteurs des sous-types de récepteur du glucagon. Par ailleurs, la pharmacologie de ce complexe de GLP-1 induite par des récepteurs hétéromériques a été trouvé à être affectée en présence du GIP. En outre, signalisation intracellulaire du hétéromère grâce bêta-arrestine ou messager de calcium seconde s’est révélée être modifiés par rapport aux récepteurs homodimères, suggérant une forme de régulation allostérique entre les récepteurs.
«Cette recherche démontre comment notre technologie pionnière plateforme allostérie est capable d’observer des interactions spécifiques au niveau des récepteurs qui n’ont pas été observés avec conventionnelles état de l’art des techniques”, a noté Laurent Galibert, responsable des programmes de la maladie métabolique au Addex Pharmaceuticals. “Une molécule disponible oralement petite ciblant GLP1R aurait un impact significatif sur le traitement de diabète de type 2. Nous avons maintenant l’opportunité d’explorer et de caractériser ce récepteur supplémentaire, ouvrant la voie à une meilleure compréhension des voies de signalisation impliquées dans le diabète et le métabolisme , qui peuvent offrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour la modulation allostérique “.
GLP-1 est une hormone métabolique importante et un ligand prouvé thérapeutiques pour le traitement de maladies telles que diabète de type II et l’obésité. Addex est le premier effort vers le développement de la petite voie orale disponibles activateurs GLP1R molécule, appelée modulateurs allostériques positifs ou PAM, qui ont le potentiel d’offrir de multiples avantages sur le marché thérapies peptidiques injectable ciblant GLP1R.
Addex a préalablement communiqué, qu’elle a atteint le premier la preuve préclinique in vivo de la notion démontrer qu’une petite molécule orale GLP1R PAM pourrait augmenter la libération d’insuline et améliorer le contrôle glycémique du diabète dans les modèles précliniques. Addex PAMs GLP1R sont en phase de génération de prospects pour le diabète de type 2 et pourrait devenir le premier de sa catégorie disponible par voie orale petites molécules thérapeutiques contre cette cible.
