Un obstacle majeur dans la lutte contre le cancer est que les médicaments anticancéreux affectent souvent les cellules normales, en plus de cellules tumorales, ce qui entraîne des effets secondaires importants. Pourtant, la recherche dans le développement de traitements moins nocifs orientée vers le ciblage de certaines cancérigènes mécanismes est entravée par le manque de connaissances sur les voies moléculaires que les cancers d’entraînement chez les patients individuels.
“Un objectif majeur de recherche sur le cancer est de remplacer la chimiothérapie avec les médicaments qui corrigent les voies moléculaires spécifiques perturbé par le cancer», explique le Dr Ari Melnick, l’un des principaux investigateurs de l’étude et directeur du Raymond et Beverly Sackler Center for Biomedical Sciences et physique et professeur agrégé de médecine au Weill Cornell Medical College. «Mais la recherche de mutations n’est pas toujours le moyen de trouver les facteurs les plus importants qui empêchent les cellules cancéreuses en vie.”
Grâce à une collaboration entre Weill Cornell Medical College, l’Institut Sloan-Kettering Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et le National Cancer Institute (NCI), une équipe de scientifiques a maintenant rapporté qu’un composé de ciblage tumoral appelé PU-H71 peut révéler des une grande précision l’ensemble des voies modifiées qui contribuent à la malignité. Parce que le médicament se lie spécifiquement à des complexes de protéines anormales dans les cellules cancéreuses, elle pourrait conduire au développement de thérapies plus ciblées et plus efficaces qui produisent moins d’effets secondaires. Ces résultats ont été récemment publiés dans la revue Nature Chemical Biology.
“Le Saint Graal dans le domaine a été de développer une certaine façon de comprendre quels facteurs garder en vie les cellules cancéreuses, indépendamment du fait qu’ils ont des mutations», explique le Dr Melnick. “Dans ce papier, nous présentons une méthode pour faire juste cela.”
Grâce à près d’une décennie de recherche, PU-H71 a été découvert et affiné dans le laboratoire du Dr Gabriela Chiosis, membre associé de la Pharmacologie Moléculaire et programme de chimie à l’Institut Sloan-Kettering et un chimiste associés assistant du Memorial Hospital, Memorial Sloan- Kettering Cancer Center. Dr Chiosis, qui est l’enquêteur principal dans cette nouvelle étude, a rapporté les conclusions initiales concernant le médicament il ya cinq ans. Le composé a été conçu pour inhiber la protéine de choc thermique 90 (Hsp90), qui aide d’autres protéines fois dans la bonne forme tridimensionnelle et de fonctionner correctement.
Hsp90 joue un rôle essentiel dans la capacité des cellules à tolérer le stress. L’altération de la croissance et le métabolisme des tumeurs induisent un degré élevé de stress dans ces cellules. Pour faire face à ce stress, les cellules tumorales produisent une forme particulière de Hsp90 qui est accordé aux protéines spécialement protéger ceux requis pour leur croissance et leur survie. Parce que cette forme tumorale / stress de Hsp90 régule de nombreuses voies qui vont de travers dans le cancer, il est une cible thérapeutique plus prometteuse que les objectifs actuels qui jouent un rôle que dans une seule voie, le Dr Chiosis dit. Surtout, PU-H71 supprime précisément la forme de cancer de Hsp90, mais a peu d’effet sur la protéine Hsp90 dans les cellules normales.
Il ya plusieurs années, le Dr Chiosis partenariat avec le Dr Melnick d’examiner l’efficacité de la PU-H71 dans le traitement du cancer du sein et des lymphomes, et ils ont déjà indiqué que le médicament a des effets antitumoraux dramatiques sans être toxique pour les animaux. En conséquence du succès de la drogue dans la lutte contre ces deux types agressive de cancer, l’équipe de recherche a reçu l’approbation de l’Institut national du cancer pour effectuer des essais cliniques. Les patients sont actuellement recrutés pour le premier essai, qui permettra de tester l’innocuité du médicament dans le traitement de divers types de tumeurs, et après des essais cliniques sont prévus pour les patients atteints de lymphomes, le cancer du sein, la chimiothérapie résistant leucémie et d’autres types de cancer.
Dans leur nouvelle étude le Dr Chiosis, le Dr Melnick, et ses collaborateurs ont démontré que, parce que PU-H71 se lie à la tumeur Hsp90 et Hsp90-tumorales se lie aux protéines qui sont nécessaires pour la survie des tumeurs, il est possible d’utiliser des PU-H71 comme une méthode pour “poisson hors” des réseaux entiers de protéines anormales dans les cellules tumorales de façon impartiale, ce qui n’a pas été possible jusqu’à présent. Surtout, beaucoup, voire la plupart des gènes codant pour des protéines qui maintiennent la survie des cellules tumorales ne sont pas mutés dans les tumeurs. Ainsi le dépistage génétique ne serait pas en mesure de détecter ces réseaux, explique Dr Melnick. “La valeur de cette méthode c’est que c’est la première fois, vous pouvez aller et sonde du protéome fonctionnel, ou l’ensemble des protéines qui sont importantes pour le maintien de la tumeur.” Cette stratégie ouvre de nouvelles voies pour comprendre plus en détail la base moléculaire du cancer et d’identifier de nouvelles cibles médicamenteuses.
Par exemple, dans la leucémie myéloïde chronique les cellules, les PU-H71 médicament se lie préférentiellement à l’complexes Hsp90 contenant Bcr-Abl, une protéine anormale qui est hyperactive dans ces cellules, plutôt que de Hsp90 associée à la protéine normale Abl. Des constatations similaires ont été observés dans d’autres types de tumeurs, avec PU-H71-Hsp90 complexes en ne protégeant que les protéines associées à la tumeur.
Les chercheurs ont ensuite utilisé PU-H71 et analyses protéomiques pour identifier toutes les protéines anormales lié à la protéine Hsp90 dans les cellules de leucémie myéloïde chronique et construit des réseaux de ces protéines en utilisant des analyses bioinformatiques. Ils ont constaté que ces protéines font partie des voies de signalisation impliquées dans la mort cellulaire, la croissance et la division. Bcr-Abl est connu d’utiliser plusieurs de ces voies de signalisation anormale de se propager dans ce type de cellules cancéreuses. Les chercheurs ont confirmé expérimentalement que les protéines de ces voies sont cruciales pour la croissance cellulaire du cancer, division et de survie, ce qui suggère que leur approche peut être utilisée pour identifier avec précision les réseaux protéine Bcr-Abl liées. Par ailleurs, les mêmes expériences identifié plusieurs protéines pas connu auparavant pour conduire cellules de leucémie myéloïde chronique. Un exemple d’une telle protéine a été CARM1, un régulateur de l’expression génique, les chercheurs ont montré ce qui maintient la survie de ces cellules tumorales.
Surtout, cette méthode protéome PU-H71 cancer peut également être utilisé pour identifier des réseaux de protéines anormales dans les cellules des patients individuels, ouvrant la voie à des thérapies personnalisées qui ciblent les voies multiples. “Pas de deux tumeurs sont exactement semblables, et nous ne savons pas vraiment quelle est la conduite du cancer chez un patient par rapport à l’autre”, affirment les chercheurs. “Si vous ne pouvez utiliser cette méthode pour identifier chez un individu donné les facteurs qui sont le maintien de cancer particulier de ce patient, alors vous pourriez développer des médicaments ciblés qui ont frappé ces facteurs spécifiques. – En effet, la conception de la thérapie personnalisée pour chaque patient»
Basé sur ces résultats, le Dr Melnick et le Dr Chiosis récemment reçu un enquêteur multi-bourse de collaboration du National Cancer Institute à utiliser cette nouvelle méthode de PU-H71 protéome d’identifier les protéines qui maintiennent la survie des cellules du lymphome. Ce financement est un exemple de comment la collaboration entre les chercheurs et les institutions peuvent en synergie accélérer le rythme de la recherche biomédicale.
Collaborateurs de cette étude comprennent Kamalika Moulick, James Ahn, Anna Rodina, Erica Gomes DaGama, Eloisi Caldas-Lopes, Fabiana Perna, Vu Ly, Xinyang Zhao, Danuta Zatorska, Tony Taldone, Marie Alpaugh, Stephen Nimer, Peter Smith-Jones, Nagavarakishore Pillarsetty, Thomas Ku, Jason Lewis, Steven Larson, Ross Levine et Hediye Erdjument-Bromage du Centre Memorial Sloan-Kettering Cancer à New York; Hongliang Zong, Leandro Cerchietti, Katerina Hatzi, Steven Gross et Monica Guzman du Weill Cornell Medical College, et Kristin Neckers Beebe et Len de l’Institut national du cancer à Bethesda, Maryland
Ce travail a été soutenu en partie par le National Cancer Institute, Leukemia and Lymphoma Society, du Fonds de recherche du cancer du sein, le Prix pilote Spore et Programme de recherche et de thérapeutique de cancer de la prostate, la Fondation pour la Recherche Hirshberg cancer du pancréas, le Fonds Byrne et le V Fondation pour la recherche sur le cancer.
